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Après la perte de sa femme sept ans plus tôt, l'excentrique Dr. John Dolittle (Downey), célèbre docteur et vétérinaire de l'Angleterre de la Reine Victoria s'isole derrière les murs de son manoir, avec pour seule compagnie sa ménagerie d'animaux exotiques.
Mais quand la jeune Reine (Wild Rose, Jessie Buckley) tombe gravement malade, Dr. Dolittle, d'abord réticent, se voit forcé de lever les voiles vers une île mythique dans une épique aventure à la recherche d'un remède à la maladie.
Alors qu'il rencontre d'anciens rivaux et découvre d'étranges créatures, ce périple va l'amener à retrouver son brillant esprit et son courage.
Au cours de sa quête, le docteur est rejoint par un jeune apprenti (Dunkirk's, Harry Collett) et une joyeuse troupe d'amis animaux, dont un gorille anxieux (l'oscarisé Rami Malek), un canard enthousiaste mais têtu (l'oscarisé Octavia Spencer), un duo chamailleur entre une autruche cynique (The Big Sick's, Kumail Nanjiani) et un joyeux ours polaire (Bumblebee, John Cena) et enfin un perroquet entêté (l'oscarisé Emma Thompson), le plus fiable conseiller et confident de Dolittle.